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maladies-endocriniennes.fr/files/fiche de renseignements cliniques (rth) 15 12 2015.pdf 
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ANSM – GENERIQUE LT4
 
MEDICAMENTS ET SUBSTITUTION HORMONALE THYROIDIENNE
 
La fonctionnalité de la thyroïde nécessite l'intégrité de l'axe thyréotrope, de la commande hypothalamo-hypophysaire au métabolisme et transport des hormones thyroïdiennes (HT). De nombreuses molécules thérapeutiques peuvent modifier la régulation de l'axe thyréotrope, comme venir modifier l'efficience de la lévothyroxine (L-T4). Le tableau 1 résume les différents mécanismes d'interaction entre la substitution par L-T4 et des médicaments usuels. Certaines de ces interactions médicamenteuses seront développées ci-dessous.
 
Rappel physiologique
Après avoir été synthétisées préférentiellement sous forme de tétra-iothyronine, les HT circulent majoritairement sous forme liée à la thyroxine binding globulin (TBG) (moindre avec la préalbumine ou l'albumine). Ainsi, toute molécule qui déplace l'équilibre entre les protéines porteuses et les HT, ou toute augmentation de la concentration de ces protéines peut modifier les concentrations plasmatiques en HT.
La désiodinisation par les désiodases des HT est la principale voie d'élimination des HT. Cependant, il existe d'autres voies de dégradations des HT: 1) la sulfation qui accélère leurs désiodations, 2) la glycuroconjuguaison hépatique qui précède l'excrétion bilio-fécale des HT et accélère leur clairance.
 
Médicaments et protéines de transport des HT
 
 Les oestrogènes                
Les oestrogènes oraux (et à un moindre degré transcutanés) augmentent la concentration plasmatique de la protéine porteuse des HT, la thyroxin-binding globulin (TBG) et ainsi diminuent la fraction libre des HT, fraction active au niveau tissulaire. Le rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire et la stimulation thyroïdienne secondaire permettent une synthèse accrue des HT pour obtenir une concentration adaptée d'HT libres. Ainsi, les patientes sous oestrogènes à visée contraceptive ou substitutive restent cliniquement et hormonalement euthyroidiennes. Cependant, chez les patientes hypothyroïdiennes ou thyroïdectomisées, il peut être nécessaire de majorer la substitution par L-T4 lors de l'introduction d'une oestrogénothérapie. Cette action sur la TBG est également un des mécanismes qui explique l'augmentation des besoins en L-T4 au 1er trimestre de la grossesse. Il a également été montré que les Selective-Estrogen-Receptor Modulator (SERM) ont une action similaire sur la TBG.
 
  Les androgènes           
L'action des androgènes a été surtout évaluée pour les androgènes non aromatisables proposés dans le cancer du sein. Il diminue la TBG en partie en augmentant sa clearance. Chez les patients avec un axe thyréotrope fonctionnel, il n'existe pas de modification de la TSH ou de la T4 libre; en cas d'hypothyroïdie, il est possible de devoir réduire la posologie de L-T4. Chez l'homme sain, l'utilisation d'androgènes ne modifie pas les concentrations de TSH et de T4 libre.
 
 Autres médicaments               
Par différents mécanismes, l'héparine, l'acide salicylique, les AINS et le mitotane sont responsables d'une réduction de la liaison des HT à la TBG augmentant in vitro la T4 libre. Cependant, le rétrocontrôle central permet d'obtenir une TSH et une T4 libre normale. Il faut donc veiller à effectuer le dosage de la T4 libre à distance de l'injection d'héparine et surtout à effectuer le dosage de la T4 libre rapidement après le prélèvement pour éviter une augmentation de la T4 libre 'dans le tube' liée l'action de l'héparine.
 
Médicaments et stimulation de l'activité désiodase de type 1
L'hormone de croissance recombinante pourrait augmentée l'activité de la désiodase de type 1. Ainsi, il est parfois nécessaire de majorer la subtitution par L-T4 chez les patients insuffisants thyréotrope et somatotrope lors de l'institution d'un traitement par hormone de croissance.
 
Médicaments et augmentation du métabolisme des HT
Les inducteurs enzymatiques du cytochromes P450 entraînent une decarboxylation et une désamination hépatiques des HT, augmentant leur catabolisme. Les exemples sont le phénobarbital, la carbamazépine, la rifampicine, la phenytoine, la nicardipine et la sertraline. Ainsi, ils peuvent nécessiter une majoration d'une posologie substitutive par L-T4 pour maintenir une euthyroïdie.
 
 
Médicaments et absorption de la L-T4
  
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
La lévothyroxine est absorbée au niveau du grêle proximal. Les IPP interfèrent directement avec l'absorption de la L-T4 probablement en raison de la réduction de l'acidité gastrique secondaire, acidité nécessaire la dissociation du sel qu'est la lévothyroxine sodique. De même, la présence d'une atrophie gastrique ou d’une infection à Hélicobacter Pylori (HP) peut aussi modifier l'absorption de la L-T4. Cependant la réduction de l'absorption de la L-T4 n'est peut-être pas identique avec tous les IPP. Ainsi, les sujets sous IPP et L-T4 doivent bénéficier d'une surveillance de la TSH. Par ailleurs, la nécessité de majorer une posologie de L-T4 pour maintenir la TSH dans les objectifs souhaités doit évoquer l'existence d'un trouble de la sécrétion gastrique acide, infection à HP ou la présence d'anticorps anti-cellules pariétales gastriques.
 
Les autres médicaments               
De nombreux autres médicaments ont montré une réduction de l'absorption de la L-T4 (tableau 1). Une molécule récente est l'imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase proposé dans certaines hémopathies a également montré que les besoins en L-T4 étaient majorés lors de prise associée concomitante. Outre l'hypothèse absorptive, une accélération de la clairance métabolique par glycuroconjuguaison des HT reste possible. D'autres inhibiteurs de tyrosine kinase comme le sorafenib (proposé dans le cancer du rein) ou le motésanib doivent également parfois rendre nécessaire l'adaptation des posologies substitutives en lévothyroxine.
 
 
Conclusions
De nombreux médicaments largement utilisés sont capables de modifier pour un patient donné la posologie substitutive en L-T4. Il est donc nécessaire de vérifier le contrôle hormonal par un dosage de la TSH en cas de prescription d'un médicament connu pour interagir avec la L-T4. Suite à l'introduction sur le marché de spécialités génériques de lévothyroxine sodique, il a été mis en évidence des variations de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques hormonales après la prise de LévothyroxÒ et celle de génériques. Ainsi, une note de l'AFSSAPS en date du 20 Mai 2010 recommande une surveillance de l'hormonémie thyroïdienne en cas de modification de la spécialité LévothyroxÒ vers une spécialité générique de lévothyroxine sodique (lien 1). Ceci est particulièrement important pour les populations où l'équilibre hormonal strict est nécessaire comme les patients porteurs d'un cancer thyroïdien, d'une maladie cardiovasculaire, les femmes enceintes, les enfants ou les personnes âgées.
 

http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/8feb9f22237d36cab34fef8d2bf352c9.pdf

 
 

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